【最新科研】铜和手性氮杂环卡宾协同催化远程活化实现中心手性和联烯轴手性的精准

张明 2024-10-31

中国科学技术大学龚流柱和安徽大学宋琎团队合作报道了一类铜/手性氮杂环卡宾协同催化的二炔丙醇酯的联烯基化反应，通过铜催化远程活化实现了炔基联烯铜卡宾中间体ε-位的区域选择性以及立体选择性官能化，实现了中心手性和联烯轴手性的精准控制。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

近年来，有机小分子和金属联合不对称催化日趋受到重视和关注，这一策略在新反应的发现和立体选择性控制方面的重要性已得到广泛认可，为复杂手性分子的高效精准合成提供了方法。中国科学技术大学龚流柱教授课题组长期致力于有机小分子和金属不对称联合催化的研究，首次提出了“金属配合物和手性有机小分子”协同催化的策略(Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1567)，并先后发展了手性布朗斯特酸/金属、手性双功能有机小分子/金属、手性亲核路易斯碱/金属等联合催化体系 (Acc. Chem. Res.2014, 47, 2365; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2415; Synlett2024, 35, 1621)，持续推动了这一领域的发展，使之成为均相不对称催化的前沿领域 (Asymmetric Organo-Metal Catalysis: Concepts, Principles, and Applications; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2022)。近期，该研究团队在氮杂环卡宾和金属联合催化领域也取得了系列进展，实现了种类多样化手性功能分子的立体发散性和立体选择性精准合成 (J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 28085; J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 4199; Sci. Adv.2023, 9, eadf5606; Nat. Commun. 2022, 13, 134; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202201678; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 3268; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12190)。

手性四取代联烯骨架存在于许多天然产物、药物活性分子以及手性催化剂和配体的核心骨架中，但高效构建轴手性四取代联烯及其邻位立体中心仍然是一个充满挑战的工作。中国科学技术大学龚流柱和安徽大学宋琎研究团队利用铜和手性氮杂环卡宾协同催化策略，发展了炔丙醇酯化合物和靛红衍生的α,β-不饱和醛的不对称联烯基化反应，利用远程活化策略实现了ε-位活化，高效、高立体选择性地合成了联烯基取代的氧化吲哚衍生物，实现了中心手性和联烯轴手性的精准控制。

作者以苯乙炔基取代的炔丙基醇酯1a和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛2a为原料进行反应尝试 (表1)。使用甲基取代的手性吡啶双噁唑啉配体L1和茚醇衍生的手性氮杂环卡宾4a，四氢呋喃为溶剂，甲醇为淬灭试剂，二异丙基乙基胺作碱，在室温下反应12小时，可以以68%的收率、73:27 dr的非对映选择性以及94% ee的对映选择性获得目标产物 (表1, entry 1)。随后，作者对其他反应条件进行了筛选，确定了反应的最优条件，能够以73%的收率、95:5 dr的非对映选择性和99% ee的对映选择性得到目标产物3aa (表1, entry 13)。

表1 条件筛选（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定反应的最佳条件之后，作者进一步探索了铜和手性氮杂环卡宾协同催化联烯基化反应的底物普适性 (图1)。在底物苯环的对位引入各种取代基以及改变氮原子的取代基都能得到很好的结果。在烯醛底物的5-, 6-, 7-位引入卤素、甲基和甲氧基取代基时，都能以良好至优秀的收率以及优异的立体选择性获得目标产物。

图1 底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者随后进行了一系列的衍生化实验证实了该反应的实用性 (图2a)。在标准条件下可顺利进行克级规模放大反应，以优秀的收率和立体选择性得到目标产物。此外，化合物3aa还可以进行多种类型转化，获得一系列手性氧化吲哚衍生物。

图2 衍生化和机理实验（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了深入了解反应，作者开展了一系列机理实验 (图2b-2f)。对照实验表明，铜盐、手性配体和手性氮杂环卡宾催化剂三者缺一不可。改变手性配体或手性氮杂环卡宾催化剂的立体构型，均未能实现有效的立体化学控制，表明二者的手性匹配是保证协同催化体系高效、高立体选择性的关键因素 (图2b)。通过对不同时间段的反应进行监测发现未出现动力学拆分 (图2c)。当使用端炔取代的化合物10时，该反应无法顺利进行，说明端炔官能团是实现反应发生的必要条件 (图2d)。化合物1a在手性铜配合物催化下快速转化为烯炔化合物12，添加手性氮杂环卡宾催化剂4d可抑制这一过程；而当额外加入手性氮杂环卡宾催化剂4d和烯醛2a时，这一转化则能够发生，证实烯醛有利于活性铜催化剂的释放 (图2e)。作者使用茴香胺作为亲核试剂进行反应尝试，在手性铜配合物催化下，可以以76%的收率、11% ee的立体选择性获得γ-胺化产物14；加入不同催化量的卡宾催化剂4d将不同程度地抑制γ-胺化反应，减少卡宾催化剂4d催化量或加入烯醛2a则能够获得γ-位胺化产物 (图2f)。进一步的实验和密度泛函理论(DFT)计算表明，手性三元铜配合物[Cu^I/L1/NHC 4d]可能作为活性铜催化剂参与反应，不同类型亲核试剂在区域选择性上的变化受到亲电中间体亲电位点的静电电势差及亲核试剂空间位阻的共同影响。

图3 动力学实验及反应机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

进一步的动力学实验结果表明该反应的速率与手性铜配合物催化剂、手性氮杂环卡宾催化剂、炔丙醇酯和烯醛均为一级动力学相关 (图3a)。基于实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理 (图3b)：手性氮杂环卡宾催化剂与烯醛2a反应生成高烯醇中间体Ⅰ；手性铜配合物催化剂与化合物1a反应，在碱的作用下生成炔基铜中间体Ⅲ，随后离去乙酸根负离子生成炔基联烯铜中间体Ⅴ，随后与高烯醇盐中间体Ⅱ反应生成中间体Ⅵ，最后醇解得到目标产物3aa并循环催化剂。

总结

中国科学技术大学龚流柱和安徽大学宋琎研究团队利用铜和手性氮杂环卡宾协同催化策略，实现了四取代联烯骨架的高效、高立体选择性构建。通过铜催化远程活化实现了炔基联烯铜卡宾中间体ε-位的区域选择性以及立体选择性官能化，实现了联烯基取代氧化吲哚衍生物的中心手性和联烯轴手性的精准控制。

内容来源：化学加

责任编辑：展源

审　　核：何发

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