长期以来，人们一直不明白为什么某些药物对某些人疗效显著，而对另一些人却完全无效。如今，这些作者对一种能让他们比以前更精确地发现内在分子机制的方法进行了测试。他们探究了地塞米松对重度 COVID-19 患者的分子影响，这些患者对这种药物治疗的反应各不相同。

通过单细胞分析，他们发现某种类型的免疫细胞对这些患者完全相反的反应负有责任。他们还找到了一种方法，可以在治疗早期预测这种药物是否对哪些人有效。这种经过测试的方法也可能用于其他疾病的治疗。

单核细胞显示治疗过程

在新型冠状病毒大流行之初，人们发现重症患者的免疫系统经常对这种病毒产生过度反应。因此，他们服用了地塞米松，这是一种可的松衍生物，用于治疗多种疾病，以影响免疫系统。许多患者在接受地塞米松治疗后病情迅速好转。然而，在另一些人身上，病情依然危重，有时甚至恶化并导致死亡。如今，这些研究结果揭示了这种药物在那些治疗有效的病例中是如何起作用的。

论文通讯作者、德国神经退行性疾病中心的Anna Aschenbrenner博士说，“我们的数据显示，地塞米松的救命作用与所谓的单核细胞的反应有关。”单核细胞属于白细胞，是免疫系统的核心组成部分。

Aschenbrenner说，“一些单核细胞对这种治疗产生了反应---但只有那些病情在治疗后得到改善并最终在感染中存活下来的个体才会出现这种反应。单核细胞为什么会在一些患者身上出现这种反应，而在另一些患者身上却没有，这是个谜。不过，从其他疾病中也可以看出，地塞米松并非对所有人都同样有效。”

改变的特征

2020 年，在对严重 COVID-19 患者的免疫反应进行的首批研究之一中，来自波恩和柏林的研究人员发现了一种改变的病理单核细胞“特征”---简单地说，这是一种反映这些免疫细胞特征的分子指纹。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.014。

如这项新的研究所示的那样，在治疗有效的情况下，地塞米松治疗可逆转这些变化。柏林夏里特医学院的Florian Kurth说，“这种单核细胞反应比健康状况的改善早几天。因此，如果这些免疫细胞在早期阶段就对地塞米松产生反应，我们就可以预测这种治疗会奏效。如果这些免疫细胞没有反应，也就是说治疗没有效果，我们就可以使用其他药物来帮助患者。”不过，在将这种新方法用于临床实践之前，还需要进一步的研究。

在单细胞测序技术的帮助下，这些作者得以阐明这些过程。德国神经退行性疾病中心系统医学主任Joachim Schultze博士说，“这种方法可以对单个细胞进行个体化描述。通过对细胞特征进行如此详细的分析，我们可以深入了解有机体，而这在几年前是不可能实现的。”

这些作者利用单细胞测序技术研究了因严重的 COVID-19 疾病而在柏林夏里特医学院接受地塞米松治疗的人的血液样本。在大流行早期，这些样本是在疾病进展的不同时期系统采集的。他们的分析表明，单核细胞的反应是未来治疗过程的指标。

靶向药物开发的新方法

柏林夏里特医学院传染病与重症医学系主任Leif Erik Sander博士说，“我们研究结果的意义远不止于 COVID-19。巧妙设计的临床试验与高分辨率的分子分析相结合，可以为药物的作用提供重要的见解。在测试新药的早期阶段，这种方法就可能能够找出预测治疗反应的因素。” 在未来，这可能加快药物开发，实现个性化治疗。

Kurth说，“我认为这种方法也可以应用于其他疾病。根据具体的疾病和疗法，会有不同的细胞作为指标。只要通过单细胞测序确定了这些细胞，那么已经建立起来的更简单的实验室方法就足以确定相关的细胞变化。”

在研究中，这种方法被称为“伴随诊断（companion diagnostics）”---在治疗的同时进行分子分析。Aschenbrenner认为这种方法尤其适用于传染病。“在这项新的研究，免疫细胞起着关键作用，而且很容易通过血液样本获得。但对于具有全身性影响的非传染性疾病，它们也有应用潜力。因为诸如癌症和阿尔茨海默病之类的疾病也可以利用血液中的免疫细胞反映出来。”

参考资料：

Rainer Knoll et al. The life-saving benefit of dexamethasone in severe COVID-19 is linked to a reversal of monocyte dysregulation. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.014.