富含胆碱、甘油胆碱、甜菜碱和L-肉碱的食物被肠道菌群摄取，以产生TMA。TMA在肝脏中被FMO进一步氧化为TMAO，作用于心血管系统，最后TMAO由肾脏排泄。（如图1）

图1 TMAO合成、代谢和排泄^[1]

       TMAO与心血管疾病

2011年《nature》杂志报道了一项来自美国克利夫兰医院的研究^[2]，Zeneng Wang等人利用非靶向代谢组学首次发现3种磷脂酰胆碱的代谢物：胆碱、三甲胺N-氧化物(TMAO)和甜菜碱，其血浆水平可以预测心血管疾病的风险，尤其是血浆TMAO水平升高与心血管疾病发生独立相关。随后，通过临床病例对照研究证实，血浆TMAO水平在心血管疾病人群中显著高于健康人群。利用动物模型进一步研究发现，给小鼠直接饲喂TMAO加剧了动脉粥样硬化斑块的发生，且斑块面积与血浆TMAO水平呈显著正相关。以上研究结果提示血浆TMAO与心血管疾病的发病密切相关。之后，科学家对TMAO进行了大量研究（图2）。

2013年《nature medicine》杂志发表了Robert A Koeth等人的研究成果^[3]，胆碱和磷脂酰胆碱的肠道微生物区系代谢产生三甲胺(TMA)，TMA进一步代谢为可导致动脉粥样硬化的TMAO。通过临床病例（素食与杂食受试者）和动物模型证实红肉中含量丰富的L-肉碱显著促进了TMA和TMAO的合成，加剧了动脉粥样硬化。接受心脏评估的临床大队列样本（N = 2,595）研究表明受试者体内血浆L-肉碱水平预示着流行性心血管疾病（CVD）和主要突发性有害心脏疾病（心肌梗死，卒中或死亡）增长的风险，但只发生在高TMAO水平的受试者群体中。这项研究表明血浆TMAO是增长心血管疾病风险的主要因素。

2015年《cell》杂志报道，Zeneng Wang等人^[4]发现了一种名为DMB（胆碱的结构类似物3,3-二甲基-1-丁醇）的天然抑制剂，可以抑制小鼠机体内TMAO水平，能够缓解动脉粥样的发生发展，提示DMB可以作为治疗动脉粥样硬化的候选药物。DMB在保护肠道菌群避免抗生素耐药性的同时还可以靶向作用特殊的肠道微生物通路。证实DMB靶向作用肠道微生物群可有效阻断饮食诱导的心脏疾病，抑制肠道微生物废弃代谢物的产生或降低TMAO的水平，并且帮助抑制饮食依赖的动脉粥样硬化的风险。

2016年《cell》杂志报道，Weifei Zhu等人结合临床研究和动物模型研究，发现肠道微生物通过产生TMAO，直接导致血小板高反应性和增强血栓形成。进而增加心肌梗死、卒中等血栓相关性疾病的风险。此研究发现TMAO能够影响血小板功能和血栓形成风险。

在接下来的研究中，研究团队进一步对DMB进行改造，发扬其优点，规避其缺点，并将成果于2018年发表在《nature medicine》上，作者发现DMB可以抑制胆碱（choline）诱导的血栓形成而外源补充TMAO可以逆转这一过程，说明DMB是通过抑制TMAO产生发挥作用，但是DMB对于高浓度胆碱（1% choline）诱导的血栓形成所起作用有限，所以作者随后对DMB进行改造以提高其作用效果。作者对改造后的化合物进行一系列筛选，找到了两种效果更好的胆碱类似物：碘甲基胆碱IMC（iodomethylcholine）和氟甲基胆碱FMC（fluoromethylcholine），经过相关指标检测，证实该两种分子可以作为治疗动脉粥样硬化的候选药物分子，并有望进入临床实验。

       TMAO与神经退行性疾病

阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的进行性发展的神经退行性疾病，目前，比较公认的机制是β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的Aβ蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。主要临床症状是痴呆、记忆障碍和认知障碍。最近有报道^[5]称AD患者的认知障碍与胆汁酸、内毒素、短链脂肪酸和TMAO水平的改变有关，在与AD病理相关的56种肠道代谢物中，TMAO作为潜在的AD生物标志物排名第一。

帕金森病（PD）是一种慢性神经退行性疾病，最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。PD患者表现出多种运动症状，如静止性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓、步态异常和姿势障碍。最近的一项临床研究^[6]显示，与健康对照组相比，未服药的早期PD患者的血浆TMAO水平降低。此外，早期TMAO水平降低的PD患者转化为PD-痴呆的风险更高。这表明TMAO水平与早期PD患者的预后直接相关。

中风又称脑卒中（cerebral stroke）、脑血管意外（cerebralvascular accident，CVA），是一种急性脑血管疾病，是世界上第二大导致死亡和后天残疾的疾病。它是由于脑部血管阻塞或破裂导致大脑供血中断而引起的，并导致细胞内钙离子增加和兴奋性毒性。根据一项病例对照研究^[7]，在中国高血压人群中，TMAO水平过高与首次中风风险增加有关。叶酸水平低和TMAO水平高的患者患中风的风险最高。另外，与健康对照组相比，在被诊断为首次缺血性中风的患者中，血清TMAO水平较高与神经损害有关。这表明TMAO水平越高，首次中风的风险就越高。TMAO被证明是死亡和心血管事件的独立预测因子。

       TMAO与肾病

慢性肾脏病(CKD)是指由糖尿病、高血压、衰老等多种原因引起的肾脏结构和功能异常，会导致非传染性疾病发病和死亡。CKD的代谢组学研究^[9]发现TMAO是一种潜在的生物标志物，可能有助于识别CKD患者。在一项验证研究^[10]中，CKD患者TMAO水平高于对照组，证实TMAO与CKD有很强的相关性。终末期肾病患者血液透析前TMA和TMAO水平也高于对照组。

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