关于杂质的灵魂拷问，这篇文章全部告诉你
检查药物中存在的微量杂质，首要的问题就是要选择一个专属性强的方法，使药物对含微量杂质的检测也不产生干扰。所以药物中杂质的检查主要是依据药物与杂质在物理或化学性质上的差异来进行。
药物与杂质在物理性质上的差异，主要指药物与杂质在外观分配或吸附以及对光的吸收等性质的差别；在化学性质上的差异，主要指药物与杂质对某化学反应的差别，一般是杂质与试剂反应，而药物不反应。根据杂质的控制要求，可以进行量检查，也可以对杂质进行定量测定。杂质控制要合理，即合理地确定杂质检查项目与限度，合理地选择杂质检查方法。
杂质检查项目如何确定
杂质检查项目的确定要有针对性。药品标准中的杂质检查项目，应包括药物在质量研究和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。所以，原料药和制剂中的杂质检查项目，均应根据其起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。尤其是降解产物和毒性杂质，通常均作为必须的检查项目。除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。单一对映体药物，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。
杂质限度是多少
杂质限量的确定要合理，在确保用药安全有效的前提下，应考虑到生产的可行性及批与批之间的正常波动，还要考虑药品本身的稳定性。可以根据原料药每日剂量来制订质控限度。如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。有机杂质的限度规定应包括:每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。在确定仿制药品的杂质限度时，应与已上市产品进行质量对比研究。
杂质限度的制订应考虑如下因素:
杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；
给药途径；
每日剂量；
治疗周期；
给药人群；
杂质药理学可能的研究结果；
原料药的来源;
在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力等。
对于创新药物,杂质限度确定的依据，主要是已进行的临床前安全性研究中获得的结果,通常是要求用于临床试验的样品杂质不得超过用于临床前安全性研究的样品;对于仿制药物,可以根据已有的标准制订相应的杂质限度; 对于其他新药,可参照创新药物或仿制药物的要求进行。
杂质的检查方法都有啥
杂质检查常用的方法包括：化学方法、色谱方法、光谱方法和物理方法等。
一、化学方法
当药物中杂质与药物的化学性质相差较大时,可选择合适的试剂，使之与杂质发生化学反应，产生颜色、沉淀或气体，从而检查杂质的限量。采用化学检査法除了对杂质进行半定量检查外，还可采用滴定法和重量法对杂质进行定量测定。
1、显色反应检查法
当杂质与试剂产生颜色时,采用比色法控制杂质的限量，多为目视比色。
2、沉淀反应检查法
当杂质与试剂产生沉淀时,采用比浊法控制杂质的限量故可以采用重量法测定杂质的量。
3、生成气体的检査法
当杂质与试剂反应产生气体时,采用相应的气体检查法来控制杂质的限量。
4、滴定法
滴定剂只与杂质反应，以一定浓度的滴定液滴定药物中的杂质，可以定量地测定杂质的含量。
二、色谱方法
药物中的有关物质包括起始原料、中间体、副产物、异构体、聚合体和降解产物等，它们的化学结构常常与药物类似或具有渊源关系。色谱法是有关物质检查的首选方法。
方法：根据杂质限量，取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上，展开、斑点定位。供试品溶液除主斑点外的其他斑点与相应的杂质对照品溶液或系列浓度杂质对照品溶液的相应主斑点进行比较。判断药物中杂质限量是否合格。
检测杂质有四种方法：外标法(杂质对照品法)加校正因子的主成分自身对照测定法、不加校正因子的主成分自身对照法、面积归一化法。
方法：除了有与高效液相色谱法相同的杂质检查方法外，还有“标准溶液加入法”，将一定量的杂质对照品溶液精密加人到供试品溶液中，根据外标法或内标法测定杂质的含量，再扣除加积入的对照品溶液含量，即得供试品溶液中杂质的含量。
三、光谱方法
1、紫外-可见分光光度法
2、红外分光光度法
某些多晶型药物，由于晶型状态的不同，一些化学分子间非共价键作用的键长、键角等发生不同程度的变化，从而导致红外吸收光谱中某些特征峰的频率、峰形和强度出现特征的差异。利用红外分光光度法对这些差异进行定量测定,可以检查药物中特定的晶型杂质(低效、无效,或影响质量与稳定性)。方法简便，结果可靠。
四、其他方法
同时根据相律，物相转化时的温度(如熔点、沸点等)保持不变。纯物质具有特定的物相转化温度和相应的热焓变化。这些常数可用于药物的定性分析，而供试品的实际测定值与这些常数的偏离及其程度又可用于供试品的检查纯度。
热分析(thermal analysis) 是在程序控制温度条件下，精确记录物质的物理化学性质随温度变化的关系，研究物质在受热过程中所发生的晶型转化、熔融、蒸发、脱水等物理变化,或热分解、氧化、还原等化学变化，以及伴随发生的温度、能量或重量改变的方法。
热分析法广泛应用于药物的多晶型、物相转化、结晶水，结晶溶剂、纯度、热稳定性，以及基于相容性的固体分散系统、脂质体、药物辅料相互作用(预测药物与赋形剂间的可配伍性)等的研究。常用的热分析法有热重分析(TG)和差示扫描量热分析(DSC)。
热重分析：热重分析法(thermogravimetric analysis,TG)是利用热天平在程序控制温度的条件下，测量物质的重量随温度变化的曲线(热重曲线,TG曲线)，以便研究物质的重量变化及其内在性质与温度的相关特征。即，用于分析供试品的受热内在稳定性行为。
2、热分析法应用
含有低共熔杂质的供试品(又称低共熔混合物)被加热至最低共熔点时,所含药物和杂质按低共熔混合物组成的比例熔化，体系温度不变；继续加热,至杂质完全熔出后，温度升高，药物熔化量增大，液相中杂质的浓度逐渐降低，熔点逐渐升高。
3、热分析的联用技术
杂质检查方法的选择
药物中杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及杂质的不同采用不同的检测方法。有机杂质的检测方法多采用色谱法，特别是HPLC法。
用于杂质检查的分析方法要求专属、灵敏。为验证杂质分析方法的专属性，可根据原料药或制剂的生产工艺及储存条件,以中间体、立体异构体、粗品、重结晶母液、经加速破坏性试验后的样品作为测试品进行系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求。
当采用HPLC法检查有机杂质时，由于等度洗脱具有可能漏检杂质的缺点，所以国内外药典中也常常采用梯度洗脱，例如司帕沙星、丝裂霉素、地高辛、辛伐他丁等药物中有关物质检查都采用了梯度洗脱。
分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求,检测限不得大于该杂质的报告限度。
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