1 前言

由于，已上市药品的信息并不是一成不变的。从药品全生命周期管理的角度来讲，上市后的药品可能会经历生产工艺、原辅料、质量标准乃至生产场地的变化; 同时，各种商业运作行为，如不同的企业之间的合并，收购和协作开发等，也可以对参比制剂的信息变化产生影响。

对于源自国内上市原研药品的参比制剂而言，这些变化信息应由相关企业通过补充申请递交。但是对于源自欧盟、美国或日本的参比制剂，相关的信息可能就不在可控的范围之内。

本文以源自美国橙皮书的盐酸替扎尼定片4 mg( 商品名: Zanaflex)为例，详细解析了其参比制剂信息变更的情况。

2 背景介绍

2.1 盐酸替扎尼定片4 mg 参比制剂

盐酸替扎尼定片4 mg 收录于2017 年7 月21 日发布的仿制药参比制剂目录( 第八批) ，商品名为“Zanaflex”，持证商为“Acorda Therapeutics Inc． ”，来源为美国橙皮书。2017 年美国的橙皮书为第37 版，经查询确认以上信息与该版橙皮书一致，见表1。

2.2 相关法规基础

根据美国联邦食品、药品和化妆品法案( the federal food，drug，and cosmetic act，FD＆C Act)  第510 节和美国联邦法规( code of federal regulations，CFＲ) 标题21: 食品与药品( title21: food and drugs) 项下§ 207 部分的要求，所有注册的药品企业，无论国内还是国外，应当通过电子递交的方式向FDA 提供现行的药品信息。

依据这些递交信息的特点，分别在国家药品编码( national drug code，NDC) 目录、FDA 标签库和每日医疗( DailyMed) 中公开，以便于公众、医疗专业人员和制药行业人员查询。

这些数据也为FDA 行使多项关键职能，如监管批准上市后的药品、潜在用户费用评估、生产现场检查、监控上市药品的短缺和可及性以及确定销售的药品是否经过审批等，提供了基本的依据。

2.3 FDA 批准的药品数据库( Drugs@FDA)

Drugs@ FDA药品数据库收录了自1939 年以来FDA 批准上市的大部分药品，并且可以查询1998年以来批准上市药品的具体数据，如包装说明书、标签、批准信、审评内容和其他信息等。

3 参比制剂信息变更示例解析

如上所述，我国仿制药参比制剂目录( 第八批) 中盐酸替扎尼定片4 mg 参比制剂的信息源自2017 年的第37 版。

然而，以商品名“Zanaflex”为关键词在第38 版橙皮书中进行查询，我们发现该品种的持证商已经是“Covis Pharma Bv”，其新药上市申请( new drug applications，NDA)号为“NDA020397”。基于以上信息，初步判断该参比制剂的持证商发生了变化。

进入FDA官方网站，点击标签"Drugs"—"Drug Approvals and "—"Drugs@FDA"。进入下面页面：

以“NDA020397”为关键词在“Drugs@ FDA: FDA 批准的药品数据库”中检索，确认该品种的持证商为“Covis Pharma Bv”。

Drugs@FDA查询地址：

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

在选择类型下选申请编号，以“NDA020397”为关键词在NDC 目录中检索，可知目前市场上在售的该参比制剂主要有4 种，见表2。

由表2 可知，“Acorda Therapeutics，Inc．”生产的盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂将于2020年9 月30 日前终止上市，而“PD-Ｒx Pharmaceuticals，Inc．”生产的2 种盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂均为“Acorda Therapeutics，Inc．”的重包装产品，相关查询方法可参考论文《美国重包装、重贴标和自有品牌经销药品的应用简介》，虽然终止上市时间目前未知，但是由于“Acorda Therapeutics，Inc． ”的产品已不再供应，因此也应该在2020 年9 月30日前终止上市。

所以，2020 年9 月30 日后，美国市场上盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂主要由“Covis Pharma Bv”供应。检索中国上市药品目录集数据库可知，我国目前尚无盐酸替扎尼定片4 mg 通过仿制药质量和疗效一致性评价。对于准备后续开展该品种一致性评价研究的企业，就需要充分考虑参比制剂的市场可及性。

 进入DailyMed官方网站，页面如下图所示：

分别以表2 中的NDC 号“70515-594-15”和“10144-594-15”为关键词，在DailyMed 的产品标签库进行检索。以NDC 号“70515-594-15”为例进行检索，检索结果如下：

全部检索完成后，得到“Covis Pharma Bv”和“Acorda Therapeutics，Inc． ”所生产盐酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 参比制剂的包装，如图1 和图2 所示。

对比2 家企业的包装，可以发现除了企业名称和NDC 号发生变化外，其他内容和形式基本一致。企业网站信息查询表明，2家企业为业务发展伙伴关系。

美国DailyMed查询网址：

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed

4 讨论

4.1 建议

本文以源自美国橙皮书的盐酸替扎尼定片4 mg( 商品名: Zanaflex) 的持证商变更为例，详细解析了该变更在FDA 的监管状态。通过本文示例可知，基于各种法规因素和商业因素，参比制剂的信息不是一成不变的，FDA 对参比制剂进行动态管理。

而我国仿制药参比制剂目录的内容发布以后，缺乏跟踪各参比制剂源数据变化的明确措施。因此，建议相关监管机构能够建立有效机制，对于源自国外上市药品的参比制剂信息，进行动态管理，及时更新，促进一致性评价工作的顺利开展。

4.2 参考意义

在仿制药的研究开发和技术审评过程中，也会遇到所选择参比制剂信息与官方公布信息有偏差的情况。为了调查和研究出现偏差的原因，本文的示例提供了相应的方法和途径，可以供制药企业和技术审评人员参考。