制药用水的类型

赵敏 0 2021-05-26

分享到

制药用的水有许多不同级别，《美国药典》品种正文中几个水的标准规定了用途、制法和质量要求。关于制药用水你知道几类？下面我们就聊一聊不同类型的制药用水及其主要用途。

水可以分成两大类，批量水和灭菌水。 批量水为即时生产即时用的水，而灭菌水为经生产、包装、灭菌，在包装货架期内能保持微生物质量。灭菌水有几种特定类型，其最终用途、包装要求和其他质量要求不同。

还有其他没有品种正文的水，全属于批量水，仅具有使用目的的名称。许多这样的水用于特定的分析方法。相关内容可能不规定或包含质量要求和制法。无品种正文的水不一定要严格按照写明的制法和要求。用其他方法制备或用其他检测要求，可能同样能满足这些水的实用要求。即使严格按照写明的方法制备和检验，用户应保证这样的水符合其用途要求。 本药典中用到的“水”这个字，若没有其他定语或短语，意思是可用纯度不低于纯化水的水。

下面简述不同类型的制药用水及其主要用途。图1帮助了解不同类型的水。

下列的水为用多单元操作系统大量生产的水，用管路输送并即时使用。这些特定的制药用水应符合有关药典品种正文的质量要求。

1、纯化水

纯化水（见《美国药典》品种正文）可用作为非肠外制剂生产的辅料，其他用途还有用于清洗某些设备以及非肠外制品的接触部件。除另有规定外，纯化水用作为所有检查和含量测定所用的水（见凡例与要求）。纯化水在《美国药典-国家处方集》中引用。无论其拼写的字体和大小写，水应符合纯化水品种正文规定。

水应符合离子和有机化学纯度检查的要求，应能防止微生物的污染。生产纯化水用的原水标准最低为饮用水标准。原水的纯化可通过单元操作，包括去离子、蒸馏、离子交换、反渗析、过滤或其他适宜的纯化方法。纯化水系统应经验证，以便可靠持续生产并输送化学质量和微生物质量合格的水。在室温下运行的纯化水系统特别会受微生物菌膜的影响，菌膜是流出水中活微生物或内毒素的来源。所以制水系统应经常消毒，并监控微生物，保证水在使用部位微生物质量符合要求。

纯化水品种正文也包括提供商用的大包装。与无菌纯化水相比较，大包装纯化水不要求无菌。大包装未经灭菌的水易出现微生物污染或其他质量变化。这样包装水的制备和贮存，应在微生物生长造成不适合使用前，限制微生物的生长和/或即时使用。还有包装材料的问题，包装材料的溶出物可能进入水中。虽然该品种要求符合与批量水一样的化学纯度要求，但是包装溶出物会使得包装水的纯度低于批量水。大包装纯化水用于生产、临床、还是分析，用户有责任保证这样的包装水适合于用途。

注射用水注射用水（见《美国药典》品种正文）用于肠外制剂和其他需控制细菌内毒素制剂的生产，其他制药用途有用于清洗某些设备和肠外制剂接触的部件。按照美国环境保护署、欧盟、日本和世界卫生组织的规定，注射用水生产用原水最低质量要求应为饮用水标准。原水预处理以便进行后续的蒸馏（或按正文规定其它经验证的工艺）。成品注射用水应符合纯化水全项化学质量要求，还要符合细菌内毒素检查要求。因为内毒素由某些细菌产生并存在于水中，所以注射用水纯化、贮藏和分配系统所用设备和方法，应能减少或防止微生物污染，并能除去起始水中带入的内毒素。注射用水系统应经验证，以便可靠持续生产并分配质量合格的水。

注射用水品种正文也包括商业用途的大包装注射用水。与灭菌注射用水相比较，大包装注射用水不要求无菌。然而，为预防在贮藏期间微生物和内毒素含量有明显变化，该剂型的注射用水应在限制了微生物生长的环境下制备和贮藏，和/或在微生物繁殖使得其不适用于其用途前及时使用。且根据使用的包装材料，可能会有包装溶出物进入水中。虽然该品种要求符合与批量水一样的化学纯度要求，但是包装溶出物会使得包装水的纯度低于批量水。这些杂质的性质可能使得该水不符合某些用途。大包装注射用水要求无菌，以免微生物污染造成的质量变化。包装材料的溶出物可能使该水不适合某些用途。大包装注射用水用于生产、临床、还是分析，用户有责任保证这样纯度更高的包装水适合于用途。

透析用水透析用水（见《美国药典》品种正文）用于透析用途，主要用于透析浓溶液的稀释。透析用水为即时生产和使用，用美国环境保护署规定的饮用水生产，并经进一步纯化以减少化学物质和微生物。其包装和贮藏，应在能防止微生物进入的非活性容器中。术语“非活性容器”系指容器，特别是与其水接触表面，不会被水造成任何改变，如与容器有关的溶出物带入水中，或由水造成的化学反应或腐蚀。透析用水中不含添加的抗菌物质，不得用于注射。其质量要求有水电导率、总有机碳（或易氧化物）、微生物限度和细菌内毒素检查。水电导率检查和总有机碳检查要求与纯化水和注射用水的要求一致。然而，有机成分的测定可用易氧化物检查代替总有机碳检查。透析用水的微生物限度检查是大包装水正文中特有的检查项目，已经证明了本品安全使用的微生物限度要求。细菌内毒素也是建立在其安全使用基础上的。

纯蒸汽纯蒸汽（见《美国药典》品种正文）有时也称“清洁蒸汽”。使用中，纯蒸汽或其冷凝水直接接触药典品种或品种接触的表面，如用于药典品种的生产、灭菌以及最后清洗工序，去除沉积杂质残留物。这些纯蒸汽的应用包括，并不限于多孔物料灭菌工艺、直接通蒸汽加热的产品或进行溶液净化、加湿工艺中通蒸汽控制工艺容器内的湿度，工艺容器内暴露有药典品种或其中间产物。使用这种质量的蒸汽主要目的是为保证暴露的品种或接触品种的表面不被蒸汽中的残留物污染。

纯蒸汽用类似纯化水或注射用水的预处理原水制备。水经过适当的除雾汽化，加压下供汽。纯蒸汽杂质来源为带入的原水液滴，防锈添加剂，或蒸汽产生和分配系统中的杂质。纯蒸汽正文质量要求包括检测大多数这些来源的杂质。对于暴露于可能的纯蒸汽残留物的药典品种，如作为肠外用药，则要控制热原。纯蒸汽还应符合通则细菌内毒素检查法<85>的规定。

检验时用其冷凝水。纯蒸汽冷凝设备和收集过程中应洁净，不得影响收集的冷凝水的质量。

品种正文中没有详细规定的蒸汽质量问题，如小量不易冷凝的蒸汽，或过热状态，对灭菌可能很重要。水从气态变成液态释放大量能量（冷凝潜热）是蒸汽灭菌效力的关键，起热转换作用。如果由于蒸汽过热状态不能相转变（冷凝），灭菌将无效。蒸汽中非冷凝的气体聚集在蒸汽灭菌器的某些部位或载物的某些部位，这些表面没有蒸汽冷凝现象，不能得到灭菌条件下的全部能量。所以，对有些用途，除了化学纯度外，控制这些指标很重要。由于这些指标为特殊用途要求，所以纯蒸汽正文不包括。

注意，纯度较差的“工业蒸汽”可能用于非产品接触多孔物料的蒸汽灭菌、非产品接触设备的一般清洗、作为非产品接触热交换介质、也可能互用于原料药的生产。

最后，由于纯蒸汽的致命作用弱，没必要使用蒸汽系统来监测微生物。因此，没必要进行蒸汽冷凝水的微生物检测。

灭菌品种正文水

下列品种正文水为包装的纯化水和注射用水，经灭菌并保持其微生物质量。正如其名称，这些水有特定用途，及与其用途有关的包装要求。一般，这些灭菌包装水可能会用在许多应用中，以代替其衍生的大包装水。但是，大包装水和灭菌包装水在质量检测和纯度上有鲜明的对比。这些灭菌包装水的质量检测和标准背离了批量水的质量检测和标准，以容纳更多类型的包装类型、性质、体积和用途。结果，大包装水和灭菌包装水的无机和有机杂质标准和水平与其相应名称暗示的相似性不一致。包装材料和胶塞有增加包装后品种货架期的趋势，但却是杂质的主要来源。因此，当在生产、分析和清洁时，使用灭菌包装水代替其衍生的批量水时，应对其化学纯度的稳定性进行适当考虑。用户有责任保证这些灭菌包装水适用于这些用途。不过，以下讨论的每个灭菌包装水的应用，通过定义使得其有各自的纯度和包装要求。

灭菌纯化水灭菌纯化水（见《美国药典》品种正文），是经包装和灭菌的纯化水。用于非肠外药典制剂的制备或作为分析用纯化水，需要的地方是因没有经验证了的纯化水系统，并且需要量相对小，需要灭菌纯化水，或因一般大包装纯化水未经微生物检查。

灭菌注射用水灭菌注射用水（见《美国药典》品种正文），是经包装和灭菌的注射用水。用于即时处方调配并作为肠外制剂用的无菌稀释剂。还有其他用途，如，需用批量注射用水或纯化水，但没有经验证的水系统，需用量相对较小。灭菌注射用水包装在规格不大于1L的容器中。

抑菌注射用水抑菌注射用水（见《美国药典》品种正文），是加有一种或多种适宜抗菌防腐剂的灭菌注射用水。用作为肠外制剂制备的稀释剂，最常用的是需要反复抽取内容物的多剂量制剂。包装在不大于30mL的单剂量或多剂量容器中。

灭菌冲洗用水灭菌冲洗用水（见《美国药典》品种正文），是经包装和灭菌的注射用水，包装在规格大于1L的单剂量容器中，并便于快速转出内容物。本品不需符合通则注射剂不溶性微粒检查法<788>中小体积注射剂的要求。需要使用批量注射用水或纯化水时，但没有经验证的水系统，又需要较大量的灭菌注射用水时，只要不要求不溶性微粒检查，则可用本品。

灭菌吸入用水灭菌吸入用水（见《美国药典》品种正文），是经包装和灭菌的注射用水，用于吸入剂，作为制备吸入溶液用。其细菌内毒素检查要求比灭菌注射用水低，因此，本品不适于肠外应用。

非品种正文制药用水

药品生产过程中，除了上述品种正文收载的批量水外，还用品种正文未收载的水，如清洗、合成工艺、起始原料进一步纯化用的水。下面是本药典中提到的这些非品种正文水。

饮用水这类水又称自来水（意思是可饮用的或适合于饮用），国家初级饮用水、初级饮用水或国家饮用水。除标明特定的饮用水标准[如NPDWR(美国环境保护署的国家初级饮用水条例，见联邦法规汇编40,141部分），饮用水应符合NPDWR标准，或欧盟、日本的饮用水规定，或世界卫生组织饮用水指导原则。饮用水多种来源，包括公共水源、私人水源（如井水），或者二者的混合水源。饮用水可用于制药设备和产品接触部件的初洗。饮用水也是用于制备药典原料药和其他药用成分的最低标准的水。只要工艺适用，饮用水中限度量的污染一般认为对药典原料药或其他原料药的使用是安全的。如果物料工艺要求达到最终要求的纯度，则该工艺要用更高质量的水，甚至与注射用水或纯化水一样纯。这样纯度较高的水，可能要选择高于饮用水标准的水（见图2)。

饮用水是批量品种正文制药用水的规定原水。根据饮用水的质量标准，水的纯化系统生产出来的水应符合化学和微生物污染最高限度。由于季节变化，饮用水质量有所变化，应考虑其对合成和清洗的影响。制药用水的生产工艺设计应能适应该变化。

热纯化水本水的使用见《美国药典-国家处方集》品种正文生产说明，用纯化水加热到一定温度以提高物料的溶解度。没有温度上限（100度以下），但说明中有低限，温度低于低限，则达不到增溶作用。

非品种正文分析用水

凡例与要求及试剂、指示剂与溶液的前言部分均规定，凡未标明规格或标准的用于分析的“水”，系指具有纯化水质量的水。但有的也有质量要求。包括制法，纯化步骤。有的为可能影响分析操作的特定要求。大多数后者情况，对所要求的项目不作特别检验，而是规定进一步的“纯化方法”，以使水符合所需的要求。

许多试剂的制备说明，是来源于《美国药典-国家处方集》原品种正文或检测通则的原起草单位。这些品种正文和通则所述的试剂水的质量反映了起草单位水的质量。这些特定水质量要求，起草单位可能没有注意《美国药典-国家处方集》检验用纯化水的要求。不管原来建立这些特定分析用水的理由，这些特定水应符合基本制备步骤和纯化水的现行要求。在有的情况下，规定的后处理仍然是必要的，以达到规定的质量要求。

在有质量相当或更高，容易获得并适用的替代分析用水情况下，用户不必一定要用老法制备的分析用水。替代分析用水制备的稳定性和可靠性应经确认，保证水的质量。用户应通过应用比对，评价替代分析用水，以保证其适用性。下列非品种正文分析用水为《美国药典-国家处方集》所用。

蒸馏水蒸馏水是将液态水汽化再冷凝成更纯的水而制成。主要用作试剂配制的溶剂，但也在其他检查中规定使用，如冲洗分析物、转移浆状供试物、测试用空白对照，以及检验器具的清洗。蒸馏水也用于制备高纯水的起始水。由于不一定只有用蒸馏法制出的水才符合蒸馏水用途的质量要求，规定用蒸馏水的情况下，用其他纯化方法制备的并符合纯化水要求的水也适用。

新鲜蒸馏水也称“新制蒸馏水”，为小规模制备的蒸馏水，制备后应立即使用。新鲜蒸馏水的目的是避免内毒素污染，以及避免由于长时间贮藏空气或容器其他来源的污染。新鲜蒸馏水用于制备动物皮下注射溶液，以及需要高纯度“新鲜蒸馏”的水时，用作为检验用的试剂水。动物试验使用时，“新鲜蒸馏水”及其检验使用，应与注射用水有一样的化学、内毒素和微生物质量要求（虽然没有规定这些化学、内毒素和微生物质量要求，以及特别的防止再次污染的方法）。非动物使用情况下，规定要用“新制蒸馏水”或“新鲜蒸馏水”时，用其他方法制备或贮藏周期内的水，其质量符合纯化水要求的也适用。

去离子水去离子水是用离子换法制备的水，其污染离子用H+或OH⁺离子取代。与蒸馏水一样，去离子水主要用作为配制试剂的溶剂，但也有其他检验用途，如用于检验过程中分析物的转移、空白校正溶液，或检验器具的清洗。由于不一定只有用去离子法制出的水才符合去离子水用途的质量要求，规定用去离子水的情况下，用其他纯化方法制备的并符合纯化水要求的水也适用。

新鲜去离子水正如其名字表示的，新鲜去离子水为小规模制备的去离子水，制备后立即使用。主要是防止贮藏中可能的污染。新鲜去离子水用作为试剂溶剂，以及用于清洗。鉴于这些检验用途的性质，纯化水可以代替。

去离子蒸馏水去离子蒸馏水是用蒸馏水经去离子而制得的（见去离子水）。去离子蒸馏水是用于需要高纯度水的液相色谱。由于需要高纯度，仅符合纯化水要求是不够的。用下列的高纯水可代替去离子蒸馏水。

滤过水这种水为纯化水，经滤过，除去干扰使用的徽粒。有时也与去微粒水和超滤水同用，在某些品种正文、通则和试剂中引用。根据其用途，通常定义为能通过1.2μm、 0.22μm、0.2μm或没有指定孔径的过滤器的水。虽然水的名字和产生这些水的过滤器孔径的定义不一致，但是将0.2μm孔径过滤的纯化水应用于指定的去微粒水、滤过水或超滤水一般是可接受的。

高纯水高纯水是蒸馏水经去离子，再通过0.45μm滤膜滤过而制得。高纯水25℃在线电导率不得大于0.15μS/cm (6.67Megohm-cm)。如果这样纯度的水在使用中接触空气或从纯化系统放出时，其电导率会立即上升约1.0μS/cm，因为空气中的二氧化碳溶于水中，平衡后形成碳酸氢盐离子。如果分析应用要求保持尽可能的低的电导率或碳酸氢盐/二氧化碳水平，则水的使用应防止空气暴露。在其他纯度较低的水不适用时，高纯水可用作为试剂、制备试剂的溶剂、或用于检验器具的清洗。若用户常规获得的纯化水经滤过，并符合高纯水电导率规定，或其电导率质量高于高纯水，则这样的纯化水能当高纯水用。

无氨水无氨水中氨的浓度极低，用于防止对氨敏感检验的干扰。可用高纯水代替，高纯水在第1阶段的电导率要求高于纯化水，因为纯化水中其他离子包括铵盐的最低限量。若用户的纯化水经滤过，并符合高纯水电导率标准要求，或其电导率质量高于高纯水，则用户的纯化水中氨的浓度或其他离子的浓度极低，可作为无氨水用。

无二氧化碳水试剂、指示剂与溶液前言部分规定，无二氧化碳水就是纯化水，经剧烈煮沸至少5分钟，放冷并防止吸收空气中的二氧化碳。因为空气中二氧化碳的吸收会降低水的pH值，大多数无二氧化碳水的用途，是作为与pH值有关或pH值敏感的测定用溶剂，或作为碳酸盐敏感试剂或测定用的溶剂。还用于某些旋光度检查，以及溶液的颜色和澄清度检查。这些用途要求水的纯度，也可能是水中二氧化碳的pH作用影响这些检测的结果。还有一个原因，水中释放的气泡可能干扰光学类型检验结果。煮沸操作可大大减小二氧化碳和其他溶解气体的浓度。无二氧化碳水的某些制备技术中，实际上简单脱气法也可以提供适宜质量的水。除了煮沸外，去离子也是有效去除溶解的二氧化碳的方法（溶解气体平衡成离子化状态，通过离子交换树脂除去）。若起始的纯化水为用有效的去离子法制得的，去离子后又防止了空气暴露，这样，可以不用加热制备无二氧化碳水。但这样的去离子法不会进行水的脱气，如果要用去离子法制得的纯化水作为需要用无二氧化碳水检验的替代水，用户应确认该水不是检验用脱气水（下面还有讨论）。高纯水中已经指出，一经与空气接触，溶入小量的二氧化碳，离子化，电导率立即升高，pH值下降。若分析应用要求水保持pH中性，并尽可能无二氧化碳，则分析过程要求防止空气暴露。但大多数应用中，试验中空气暴露不会显著影响其在试验中的适用性。

无氨无二氧化碳水如其名称的意思，无氨无二氧化碳水应参照无氨水和无二氧化碳水的制法制备。因为无二氧化碳水的质量要求制备后防止空气暴露，建议用高纯水工艺制成无氨水，然后加热至沸，用能防止二氧化碳的方法冷却。有的无氨水的制备用高纯水去离子工艺，可以去除二氧化碳生成的离子，并使所有溶解的二氧化碳化学平衡向离子状态的方向。因此，将制出的高纯水转移和收集入防止二氧化碳进入的容器，可制得无氨无二氧化碳水。

脱气水脱气水为经用“适当方法”处理，去除了溶解在水中空气的纯化水。在试剂部分的方法有加热至沸，放冷（与无二氧化碳水的制备一样，但没有防止空气二氧化碳），以及超声，供除了溶出度和释放度检查外的检验用。通则溶出度测定法<711>中没有脱气水的名字，溶出介质（可能是水）脱气方法可用加热到41℃、通过0.45μm滤膜的抽真空过滤、保持真空下强力摇动滤液。本通则特别建议，也可用经验证的其他方法。在其他正文中，也没有提到脱气水的名字，用充氦气的方法对水和其他溶剂进行脱气。脱气水用于溶出度测定和液相色谱法测定，因为气体释放干扰测定，并造成体积抽出不准产生测定结果误差。试剂制备用的是室温水，但检验是在较高温度下进行，易产生气体释放。若气体释放干扰检验，包括色谱流量、比色或光度测定、容量法准确度等，无论检验方法要求与否，可能要考虑用脱气水。上述脱气方法不可能使水“完全不含气体”，但能降低水中的气体浓度，温度变化时，造成的气体释放不明显。

新沸水新沸水为新鲜加热至沸的水（名字上有或没有放冷字样），用前一定要放冷。有时也要求趁热使用。新沸水用于与pH值有关的检验、对碳酸盐敏感的检验和试剂制备、对氧气敏感的检验和试剂制备、气体释放有干扰的检验，如相对密度测定和外观检查，所以要有所规定。

无氧水药典中未特别规定无氧水的制备方法。水中氧气的限度标准和检验方法也未规定。无氧水用于对空气氧的氧化作用敏感的所有物料检验。溶剂不一定必须是水中溶解氧气的去除方法见通则极谱法<801>和通则分光光度法与光散射测定法<851>。这些方法为对液体充惰性气体，如氮气或氦气，再用惰性气体覆盖，以防止氧气的再吸收。充气时可为5到15分钟，或无规定时间。有的纯化水和注射用水系生产出的水保持烫的状态，制备、贮藏和分配中用惰性气体覆盖。虽然氧气难溶于热水，但这样的水不一定无氧。不论除氧用哪种方法，均应确认其制出的水适合于应用。

鲎试剂水鲎试剂水也称无内毒素水，通常就是经灭菌的注射用水。鲎试剂水含的内毒素浓度在检出浓度以下或在对通则细菌内毒素检查法<85>鲎试剂有干扰的浓度以下。

无有机物水无有机物水规定在通则残留溶剂检查法<467>，不得产生显著的气相色谱干扰峰。有关正文规定残留溶剂检查配制对照溶液和供试品溶液，用无有机物水。

无铅水无铅水用于按通则铅检查法<251>检验中供试品的转移稀释。虽然没有无铅水的特别制备说明，但不得含有可检出的铅。纯化水可代替无铅水。

无氯水无氯水用作溶剂，用于溶液中含有遇氯化物产生沉淀物质的含量测定。虽然该水的制备方法没有特别规定，但无氯水的质量要求是所含氯化物非常少，与氯敏感的物质不发生反应。纯化水可作为无氯水用，但要经试验确证其没有氯化物反应。

热水热水的用途包括，用于试剂达到或增强溶解、恢复沸溶液或热溶液原来体积、清洗不溶性供试品中的水可溶性杂质、试剂重结晶、器具清洗、《美国药典-国家处方集》有关品种溶解度性质测定。只有一个正文规定“热”水的温度。其他所有情况温度并不重要，但温度的高低应足以起到热水的作用。热水应达到纯化水的化学质量要求。

内容来源：网络

责任编辑：展源

审　　核：何发